Ciclodextrinele (CD) au fost descoperite de Vellier în 1891. A trecut mai bine de un secol de la descoperirea ciclodextrinelor, care a devenit cel mai important subiect al chimiei supramoleculare, conținând înțelepciunea și munca multor oameni de știință și tehnologi. Villiers a fost primul care a izolat 3 g dintr-o substanță care ar putea fi recristalizată din apă din 1 kg de amidon digerat de Bacillus amylobacter (Bacillus), determinând compoziția acesteia să fie (C 6 H 10 O 5)2*3H 2 O, care se numea -faina de lemn.
Ciclodextrina (denumită în continuare CD) este o pulbere cristalină albă cu caracteristici netoxice, nedăunătoare, solubile în apă, poroase și stabile, care este o oligozaharidă ciclică cu o structură de cavitate complexă compusă din mai multe molecule de glucoză conectate la cap. si coada. Structura moleculară a ciclodextrinei este de tip cavitate ciclică, datorită structurii sale speciale, proprietăților hidrofile externe și hidrofobe interne, este adesea folosită pentru a forma incluziune sau modificator pentru a îmbunătăți proprietățile fizice și chimice ale materialului încorporat. Ciclodextrinele care conțin 6, 7 și 8 unități de glucoză, și anume α-CD, β-CD și γ-CD, sunt utilizate în mod obișnuit în aplicații practice, așa cum se arată în Fig. 1. Ciclodextrinele sunt utilizate pe scară largă în domeniile stabilizării aromelor alimentare și parfumuri, protecția componentelor fotosensibile, excipienți farmaceutici și agenți de direcționare și păstrarea zilnică a parfumului chimicale. Printre ciclodextrinele obișnuite, β-CD, în comparație cu α-CD și γ-CD, este utilizat pe scară largă în diverse domenii datorită dimensiunii moderate a structurii cavității, tehnologiei de producție mature și costului cel mai scăzut.
Betadex sulfobutil eter de sodiu(SBE-β-CD) este un derivat ionizat de β-ciclodextrină (β-CD) care a fost dezvoltat cu succes de Cydex în anii 1990 și este produsul reacției de substituție dintre β-CD și 1,4-butansulfonolactonă. Reacția de substituție poate avea loc pe gruparea hidroxil cu 2,3,6 atomi de carbon a unității de glucoză β-CD. SBE-β-CD are avantajele unei solubilități bune în apă, nefrotoxicitate scăzută și hemoliză mică etc., este un excipient farmaceutic cu performanțe excelente și a trecut de aprobarea FDA din SUA pentru a fi utilizat ca excipient pentru injecție.
1. Cum se prepară complexe de incluziune între API/medicamente/NME/NCE și ciclodextrine?
Complecșii de incluziune care conțin ciclodextrine pot fi preparați într-o varietate de moduri, cum ar fi uscare prin pulverizare, uscare prin congelare, frământare și amestecare fizică. Metoda de preparare poate fi selectată dintr-un număr de teste preliminare pentru a determina eficiența includerii pentru o anumită metodă. Pentru a pregăti complexul în formă solidă, solventul trebuie îndepărtat în ultima etapă a procesului. Prepararea incluziunii sau complexului într-un mediu apos este foarte simplă utilizând hidroxipropil-p-ciclodextrină (HPBCD). Principiul general presupune dizolvarea unei cantități cantitative de HPBCD, obținerea unei soluții apoase, adăugarea ingredientului activ la această soluție și amestecarea până la formarea unei soluții clarificate. În cele din urmă, complexul poate fi liofilizat sau uscat prin pulverizare.
2. Când ar trebui să iau în considerare utilizarea ciclodextrinelor în formulările mele?
① Acest lucru poate afecta biodisponibilitatea atunci când ingredientul activ este slab solubil în apă.
② Când timpul necesar pentru a atinge nivelurile sanguine efective ale unui medicament oral este excesiv din cauza ratelor lente de dizolvare și/sau absorbției incomplete.
③ Când este necesar să se formuleze picături de ochi apoase sau injecții care conțin ingrediente active insolubile.
④ Când ingredientul activ este instabil în proprietățile fizico-chimice.
⑤ Când acceptabilitatea unui medicament este slabă din cauza unui miros neplăcut, a unui gust amar, astringent sau iritant.
⑥ Atunci când este necesar pentru a ameliora efectele secundare (cum ar fi iritarea gâtului, ochilor, pielii sau stomacului).
⑦ Când ingredientul activ este furnizat sub formă lichidă, totuși, forma preferată a medicamentului este tabletele stabilizate, pulberile, spray-urile apoase și altele asemenea.
3. Compușii țintă formează complecși cu ciclodextrinele?
(1) Condiții preliminare generale pentru formarea de complecși de incluziune utili din punct de vedere farmaceutic cu compuși țintă. În primul rând, este important să cunoaștem natura compusului țintă, iar în cazul moleculelor mici, pot fi luate în considerare următoarele proprietăți:
① De obicei, mai mult de 5 atomi (C, O, P, S și N) formează coloana vertebrală a moleculei.
② De obicei, mai puțin de 5 inele condensate în moleculă
③ Solubilitate mai mică de 10 mg/ml în apă
④ Temperatura de topire sub 250°C (în caz contrar, coeziunea dintre molecule este prea puternică)
⑤ Greutatea moleculară între 100-400 (cu cât molecula este mai mică, cu atât conținutul de medicament al complexului este mai mic, moleculele mari nu se vor potrivi în cavitatea ciclodextrinei)
⑥ Încărcare electrostatică prezentă pe moleculă
(2) Pentru moleculele mari, majoritatea cazurilor nu vor permite încapsularea completă în cavitatea ciclodextrinei. Cu toate acestea, lanțurile laterale din macromolecule pot conține grupări adecvate (de exemplu, aminoacizi aromatici din peptide) care pot interacționa cu și forma complexe parțiale cu ciclodextrinele în soluție apoasă. S-a raportat că stabilitatea soluțiilor apoase de insulină sau alte peptide, proteine, hormoni și enzime a fost îmbunătățită semnificativ în prezența ciclodextrinelor adecvate. Luând în considerare factorii de mai sus, următorul pas ar fi efectuarea de teste de laborator pentru a evalua dacă ciclodextrinele ating proprietăți funcționale (de exemplu, stabilitate îmbunătățită, solubilitate îmbunătățită).
